Gangli della base

I gangli della base costituiscono un complesso di nuclei posti alla base del telencefalo. Comprendono il nucleo caudato e il putamen (indicati anche come nucleo striato, NS), il globo pallido (distinto in un segmento esterno e uno interno), la sotanza nera e il nucleo subtalamico. Le prime teorie sull'anatomia e sulla funzione dei gangli della base sono legate alle nozioni sulla struttura e sull'attività del nucleo striato, che dei gangli della base rappresenta una componente di importanza centrale. In passato, si riteneva che il NS fosse maggiormente coinvolto nelle attività cognitive rispetto alle funzioni motorie. Infatti, i ventricoli cerebrali erano considerati sede degli «spiriti psichici», nonché dell'immaginazione e della memoria. Poiché il NS era collocato anatomicamente vicino ai ventricoli, la funzione striatale venne correlata a tali attività cognitive. La prima descrizione anatomica accurata del NS fu pubblicata nel 1664 da Th. Willis, il quale sosteneva che tutte le afferenze sensitive convergevano al NS. Nel corso del XIX secolo, lo sviluppo della ricerca sperimentale sul comportamento animale in seguito a varie manipolazioni striatali ha suggerito il ruolo modulatorio del NS sulle funzioni motorie. Infatti, una maggiore attenzione venne soprattutto rivolta agli evidenti sintomi motori causati dalle manipolazioni sperimentali dei gangli della base rispetto alle più complesse variazioni del comportamento dovute a tali manipolazioni. Le scoperte clinico-patologiche di S. Wilson (1914) hanno in seguito confermato fortemente tali teorie. Egli adoperò il termine di «sistema motorio extrapiramidale» per descrivere una struttura costituita da afferenze discendenti non piramidali, nonché la loro origine e la modalità in cui erano variamente coinvolte nel controllo del movimento. Il NS venne considerato il principale componente di tale sistema. Dagli inizi del secolo in poi, questa teoria è stata sempre più confermata dalle scoperte inerenti il coinvolgimento del NS nei classici disturbi del movimento, quali il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington. Solo nella seconda metà del secolo scorso, nuovi studi sperimentali e clinici hanno nuovamente focalizzato l'attenzione alle funzioni cognitive del NS e dei gangli della base. Un importante contributo a tale riguardo fu fornito dallo studio di H. Rosvold e J. Delgado (1956), in cui si dimostrava che manipolazioni del NS determinavano alterazione di quei compiti la cui esecuzione richiede una componente di memoria. Un'alterazione comportamentale simile fu anche ottenuta mediante l'ablazione della corteccia prefrontale, e ciò consenti di avanzare l'ipotesi di una forte correlazione funzionale tra corteccia e NS. Da questo studio in poi, l'interesse sulle funzioni cognitive e comportamentali del NS è cresciuto, e attualmente rappresenta un capitolo importante e largamente riconosciuto della ricerca per neuroscienziati, neurologi e psichiatri.

Un aspetto interessante della più recente evoluzione sia degli studi di neurobiologia che di neuropsichiatria clinica è legato a una migliore comprensione del ruolo fisiologico dei gangli della base e delle altre strutture sottocorticali nei processi mentali e nell'attività motoria. La dimostrazione di variazioni a lungo termine nella trasmissione sinaptica cortico-striatale dopo stimolazione ripetuta ha fornito un potenziale substrato cellulare per i processi fisiologici alla base della memoria e dell'apprendimento nel NS. I progressi nelle tecniche di neuroimaging, così come in campo neurofisiopatologico e di neurobiologia molecolare, hanno messo in evidenza importanti alterazioni del NS nei principali disordini psichiatrici quali la schizofrenia e il disturbo ossessivo-compulsivo. Studi condotti sulle manifestazioni psichiatriche di patologie neurologiche hanno fornito dati interessanti in merito al ruolo del NS sui sintomi riguardanti il comportamento. Infine, la crescente conoscenza delle proprietà elettrofisiologiche e farmacologiche dei neuroni neostriatali di mammifero ha fornito nuove possibilità di integrazione dei dati clinici e sperimentali, tali da poter formulare un'ipotesi più complessa sul coinvolgimento di tale struttura nei disordini neuropsichiatrici.

I nuclei striatali possono essere suddivisi in striato dorsale (DS) e striato ventrale (VS).

Il DS si compone di due parti, il caudato e il putamen, tra loro separati dalla capsula interna. Il VS consta di una struttura neurale citologicamente simile al DS, e collocata ventralmente rispetto a quest'ultimo. Il nucleo accumbens, un importante componente del VS, è principalmente innervato dalla corteccia limbica.

Le efferenze del DS e del VS proiettano al globo pallido interno (GPi) e al globo pallido esterno (GPe). In particolare, lo striato ventrale proietta principalmente al pallido ventrale. Il GPi e il GPe innervano, a loro volta, diversi nuclei talamici, per poi ricollegarsi alla corteccia. Il DS può essere considerato parte di un circuito complesso. In passato, il NS veniva descritto come una struttura cerebrale in cui l'informazione ad origine dall'area corticale sensori-motoria veniva integrata prima di raggiungere l'area talamica. Oggi il NS viene considerato una struttura connessa alla corteccia attraverso circuiti multipli segregati cortico-striato-pallidali/nigro-talamo-corticali. Differenti studi hanno dimostrato che tali circuiti, con origine in diverse aree della corteccia, restano strettamente segregati all'interno del NS. La segregazione degli input nel NS è mantenuta costante a tutti i livelli del circuito. Nonostante il NS riceva informazioni dall'intera corteccia, si ritiene che il lobo frontale rappresenti la principale sorgente degli input corticali.

La via frontostriatale viene attualmente suddivisa in cinque circuiti: un circuito motorio ad origine dall'area supplementare motoria, ovvero corteccia premotoria, corteccia motoria e somatosensitiva, un circuito oculomotorio ad origine dai campi oculari frontali e dalla corteccia prefrontale e parietale posteriore, e tre circuiti ad origine dalla corteccia prefrontale (corteccia prefrontale dorsolaterale, corteccia orbitale laterale e corteccia del cingolo anteriore). Questi circuiti sono contigui, pur restando anatomicamente segregati. Il NS è costituito principalmente da neuroni GABAergici proiettanti di media grandezza, ovvero i «neuroni spinosi», così definiti per la presenza su questi neuroni di dendriti densamente ricoperti da strutture denominate spine dendritiche, specializzate nel contatto sinaptico con i terminali assonici. I neuroni spinosi ammontano a circa il 95% della popolazione neuronale. Il NS contiene inoltre un piccolo numero di in-terneuroni. La sottopopolazione meglio caratterizzata, nonché più numerosa, di in-terneuroni neostriatali produce acetilcolina (ACh): questi interneuroni contengono alti livelli di acetilcolinesterasi (AChE) e presentano dendriti con una superficie «liscia» (le spine dendritiche sono rarissime, se non del tutto assenti). Un piccolo gruppo di interneuroni è rappresentato da cellule GABAergiche; un altro gruppo contiene dei peptidi, quali la somatostatina E il neuropeptide Y.

Nel corso degli ultimi anni, la visione anatomica del NS quale struttura istologicamente uniforme è stata sostituita con una suddivisione dello striato in due compartimenti: gli striosomi (descritti come patch) e la matrice. Gli striosomi sono isolotti separati gli uni dagli altri, con marcatura per l'AChE relativamente debole, a differenza della matrice circostante, particolarmente ricca in questo enzima. E stato proposto che la maggior parte dei neurotrasmettitori e dei recettori correlati siano preferenzialmente segregati negli striosomi o nella matrice. La matrice riceve afferenze corticali dalla corteccia associativa parieto-temporo-occipita-le, dalla corteccia sensori-motoria, e da regioni della corteccia frontale laterale, e rappresenta la principale sorgente degli output striatali al GP e alla parte reticolata della sostanza nera (SNr). Gli striosomi ricevono afferenze corticali dalla corteccia prefrontale e da quella limbica, e i loro output sono principalmente diretti alla parte compatta della sostanza nera (SNc). Caratteristica fondamentale dell'organizzazione del sistema patch-matrice è la proiezione dei differenti strati corticali agli striosomi o alla matrice.

Studi condotti in vivo e in vitro hanno dimostrato che i neuroni spinosi del NS hanno una ridotta frequenza di scarica di potenziali d'azione. Tale caratteristica elettrofisiologica si correla principalmente all'elevato potenziale di riposo di membrana di questi neuroni, e alla loro elevata conduttanza al potassio. Inoltre, sebbene i neuroni spinosi presentino conduttanze al calcio voltaggio-dipendenti, queste non sono predominanti in condizioni di riposo, ma soltanto nelle fasi di chiusura dei canali del potassio. E stato suggerito che le oscillazioni spontanee da uno «stato iperpolarizzato» a uno «stato depolarizzato» cui vanno incontro i neuroni spinosi non sono determinate da proprietà intrinseche di membrana delle cellule spinose stesse, quanto piuttosto indotte da un'attività fasica esercitata su di esse dai neuroni corticali. Uno studio condotto in vivo ha dimostrato che i neuroni corticali proiettanti al NS esercitano un'attività spontanea strettamente paragonabile al comportamento elettrico spontaneo dei neuroni spinosi. Dunque, è possibile stabilire che i terminali corticali rilascianti glutammato a livello del NS depolarizzano i neuroni spinosi fino a determinare scariche di

potenziale d'azione. Tali considerazioni suggeriscono che la principale spinta eccitatoria nel NS sia rappresentata dagli input glutammatergici che provengono dalla corteccia cerebrale. Queste considerazioni, inoltre, hanno dirette implicazioni nella comprensione delle funzioni dei differenti neurotrasmettitori a livello del NS. L'inibizione presinaptica del rilascio di glutammato rappresenta un effetto osservato in seguito all'attivazione dei differenti recettori neurotrasmettitoriali nel NS. Infatti, l'inibizione presinaptica degli input corticali rappresenta un comune e potente meccanismo di limitazione delle influenze corticali sui neuroni spinosi. Viceversa, il blocco delle correnti al potassio voltaggio-dipendenti potrebbe rappresentare un meccanismo per incrementare l'efficacia della trasmissione corticale. Inoltre, un blocco dei canali al potassio potrebbe anche svelare il ruolo delle conduttanze voltaggio-dipendenti del sodio e del potassio, che sarebbero silenti in condizioni di riposo. Tale complessa interazione tra input glutammatergici depolarizzanti, effetti presinaptici inibitori e conduttanze voltaggio-dipendenti potrebbe rappresentare il substrato cellulare e sinaptico della funzione di «filtro» esercitata dal NS a livello dei gangli della base. Altresì, un'alterazione in tale funzione di filtro è stata correlata ad alcuni disordini neuropsichiatrici con coinvolgimento del NS.

La dopamina (DA), rilasciata dagli assoni terminali dei neuroni che originano dalla SNc, gioca un ruolo di fondamentale importanza nel controllo dell'attività dei neuroni del NS. Classicamente, si riteneva che la DA fosse coinvolta nella modulazione dell'attività dell'ACh. L'esistenza di un'influenza dopaminergica tonica sui neuroni del NS è inoltre suggerita dall'apparente incremento del turnover dell'ACh indotto da somministrazione acuta di neurolettici, farmaci che agiscono quali antagonisti recettoriali dopaminergici. In accordo con tali dati, si è stabilito che, a livello del NS, i terminali dopaminergici formano sinapsi inibitorie con i dendriti degli interneuroni colinergici striatali. Attualmente, comunque, dati anatomici e farmacologici confermano la teoria per cui i dendriti colinergici non rappresentano l'unico target postsinaptico importante dei terminali dopaminergici. Infatti, sebbene i recettori per la DA siano abbondantemente espressi dai neuroni colinergici, numerose evidenze sperimentali suggeriscono che tali recettori sono anche presenti sui neuroni spinosi a livello postsinaptico, nonché sui terminali cortico-striatali.

Attraverso studi di farmacologia classica, è stato dimostrato che la funzione della DA sui neuroni del NS è mediata da due sottotipi recettoriali per la DA, i recettori D1 e D2. Più recentemente, grazie a tecniche di cloning molecolare, è stato ipotizzato che la DA agisce attraverso almeno cinque recettori chiamati D1-D5. Tali recettori vengono ulteriormente classificati nella famiglia dei recettori Dt (D1; D5) e dei recettori D2 (D2, D3, D4). Recenti scoperte mostrano che tutti questi recettori sono espressi nel NS, nonostante i sottotipi D1 e D2 siano i più abbondanti. Attraverso l'impiego di anticorpi specifici policlonali e monoclonali diretti contro i recettori dopaminergici Dl e D2, in recenti studi di immunoistochimica si sono potute studiare le diverse caratteristiche della distribuzione cellulare e subcellulare di tali recettori a livello de NS. In primo luogo, entrambe le proteine recettoriali sono espresse ad alti livelli nel NS, con una modalità eterogenea e parzialmente complementare. In secondo, entrambi i recettori sono espressi da sottotipi di neuroni spinosi. In terzo, studi di co-localizzazione indicano che tali sottotipi rappresentano differenti popolazioni cellulari, sebbene non si possa escludere una parziale sovrapposizione. Nell'ultimo decennio, la comprensione dell'elettrofisiologia dei recettori Dx a livello dei neuroni del NS è cresciuta. Gli effetti dell'attivazione dei recettori striatali D1 sono stati studiati attraverso differenti tecniche di elettrofisiologia, grazie alle quali si è confermato il ruolo modulatorio inibitorio dei recettori Dx sull'attività elettrica dei neuroni striatali. È stato dimostrato che in registrazioni in vitro di neuroni neostriatali su fettine di ratto, l'attivazione dei recettori postsinaptici Dl riduce l'eccitabilità neuronale, mentre, nelle stesse condizioni, l'attivazione dei recettori D2 non induce effetti elettrofisiologici significativi sull'attività intrinseca, nonché su quella sinaptica dei neuroni spinosi. Tale azione modulatoria inibitoria è stata messa in correlazione con un decremento della conduttanza voltaggio-dipendente al sodio.

A livello dello striato, i recettori D2 per la DA si trovano anche sui terminali nigro-striatali, su cui agiscono da «autorecettori» e la cui attivazione riduce il rilascio di DA nigrale nel NS e a livello degli interneuroni colinergici, in cui determinano un'inibizione del rilascio di ACh. Studi biochimici e farmacologici hanno dimostrato la presenza dei recettori D2 sui terminali corticostriata-li con la funzione di controllare il rilascio di amminoacidi eccitatori nel NS. Tuttavia, da studi morfologici non è stata riscontrata un'immunoreattività per i recettori D2 sui terminali assonici formanti sinapsi asimmetriche. Dal momento che le terminazioni corticostriatali sono esclusivamente asimmetriche, tali dati morfologici rappresentano una forte evidenza contro l'esistenza di recettori D2 presinaptici che controllino il rilascio di glutammato nel NS. È comunque possibile che altri membri della sottofamiglia D2, quali D3 e D4, farmacologicamente simili a D2, possano agire da recettori corticostriatali presinaptici. Infatti, in accordo con tale ipotesi, risultati elettrofisiologici recenti suggeriscono che, almeno in alcune condizioni fisiologiche, l'attivazione dei recettori per la DA D2-si-mili determina una riduzione dei potenziali postsinaptici eccitatori corticostriatali attraverso un meccanismo presinaptico. Sono stati studiati gli effetti dell'attivazione dei recettori D2 sia in seguito a trattamento cronico con aloperidolo, sia dopo lesione unilaterale della sostanza nera con 6-idrossido-pamina (6-OHDA), una condizione sperimentale che mima il morbo di Parkinson. A differenza degli animali non trattati, in fettine di ratti trattati con aloperidolo l'applicazione di quinpirolo, un agonista recettoriale D2, ha determinato una potente inibizione dei potenziali glutammatergici evocati da stimolazione corticale. Tale effetto non si accompagna ad alterazioni delle proprietà intrinseche di membrana delle cellule registrate, né a variazioni della sensibilità sinaptica in seguito ad applicazioni esogene di glutammato. Per tale motivo, si ritiene che la riduzione del potenziale sinaptico osservata sia da correlare all'attivazione di recettori dopaminergici D2-simili «supersensibili» presenti sui terminali corticostriatali che controllano il rilascio del glutammato. Dati simili sono stati ottenuti su fettine di animali con morbo di Parkinson sperimentale. Studi del comportamento animale hanno dimostrato che i recettori Dx e D2 operano di concerto nel modulare l'attività dei gangli della base. Ad esempio, in esperimenti condotti su modelli di morbo di Parkinson è stato osservato che la simultanea somministrazione di agonisti D, e D2 esercita effetti terapeutici migliori rispetto a quelli ottenuti in seguito al trattamento con agonisti Dx o D2 da soli. Infatti, attraverso studi elettrofisiologici condotti in vivo si è visto che la stimolazione dei Dj rappresenta una condizione necessaria al fine di una piena manifestazione degli effetti D2 mediati. Il modello attuale dell'organizzazione dei gangli della base è stato proposto originariamente intorno al 1980, in seguito ad alcune importanti osservazioni su modelli animali di malattie neurodegenerative e su dati clinici ottenuti da pazienti affetti da disordini del movimento. Il NS rappresenta una stazione fondamentale nel circuito dei gangli della base. Esso riceve afferenze multiple, una delle più importanti delle quali è la proiezione glutammatergica eccitatoria che proviene dalla corteccia cerebrale. Le principali strutture di proiezione del NS sono il GPi e la SNr. Queste strutture esercitano un ruolo inibitorio tonico mediato dal neurotrasmettitore gaba sui neuroni eccitatori glutammatergici localizzati nella porzione anteriore del talamo. Tra le varie strutture dei gangli della base sono stati individuati due principali sistemi di proiezione: il cosiddetto circuito diretto e il circuito indiretto. Tali circuiti originerebbero da distinte popolazioni neuronali all'interno del NS. La via diretta origina dai neuroni striatali spinosi che contengono gaba più il peptide neuroattivo sostanza P (SP) o la dinorfina (dyn) e proiettano monosinapticamente al GPi e alla SNr. Il GPi e la SNr, sebbene siano due strutture anatomiche distinte, sono considerate come un'unica struttura in questo modello. La via indiretta origina dai neuroni striatali spinosi che contengono gaba ed encefalica (enk) e la cui influenza si esercita, attraverso una via polisinaptica che comprende il GPe e il nucleo subtalamico (stn), sul complesso GPi-SNr. Questa complessa rete di connessioni comprende vari proiezioni: 1) una proiezione inibitoria GABAergica dal NS al GPe, 2) una proiezione GABAergica inibitoria dal GPe al stn, 3) una proiezione glutammatergica eccitatoria dal STN al complesso GPi-SNr.

I neuroni spinosi striatali che contengono gaba ed enk che danno origine alla via indiretta e i neuroni striali che contengono gaba, SP e dyn e che danno origine alla via diretta si pensa che siano sparsi circa in eguale numero all'interno dello striato. In questo modello si ipotizza che la DA faciliti la trasmissione lungo la via diretta e inibisca la trasmissione attraverso la via indiretta. Questi due effetti opposti sembrerebbero mediati da distinti recettori dopaminergici: rispettivamente i recettori D1 e D2. Si è postulato che uno sbilanciamento tra l'attività del circuito diretto e quella del circuito indiretto, con le conseguenti alterazioni funzionali a carico del complesso GPi-SNr, potrebbero essere alla base della fisiopatologia del morbo di Parkinson. In tale patologia degenerano selettivamente i neuroni dopaminergici che dalla SNc proiettano al NS. Il risultato clinico di tale degenerazione è rappresentato dal manifestarsi della triade sintomatologica caratterizzata da bradicinesia (o acinesia), rigidità e tremore. In accordo al modello proposto, si pensa che la bradicinesia nel morbo di Parkinson sia causata da un'aumentata attività inibitoria GABAergica da parte del complesso GPi-SNr sui neuroni talamici. Tale aumentata inibizione sarebbe generata da un eccessivo controllo eccitatorio del stn sul complesso GPi-SNr. La degenerazione della proiezione dopaminergica nel morbo di Parkinson causerebbe inoltre una disinibizione dei neuroni striatali contenenti gaba ed enk che danno origine alla via indiretta. Tale effetto porterebbe a un'ipoattività del GPe e di conseguenza a una disinibizione ulteriore del STN.

Una patologia speculare rispetto a quella del morbo di Parkinson è la malattia di Huntington. Si tratta di una grave condizione clinica con disturbo del movimento a trasmissione ereditaria caratterizzato da movimenti coreici associati a disturbi cognitivi e psichiatrici. In tale patologia degenerano selettivamente i neuroni spinosi del NS con un risultato finale che consiste in una diminuita influenza inibitoria sui neuroni talamici che proiettano alla corteccia. Questo effetto è causato da una perdita della modulazione eccitatoria che il STN svolge sul complesso GPi-SNr.

Tale modello ha svolto un ruolo importante per spiegare i risultati della neurochirurgia stereotassica nel Parkinson. Questi approcci hanno utilizzato lesioni chirurgiche palli-dali oppure inattivazione transitoria del stn mediante stimolazioni ad alta frequenza con impianto di elettrodi di profondità. Tuttavia, il modello oggi si potrebbe dimostrare eccessivamente rigido e limitativo per spiegare una più complessa rete di informazioni cliniche, comportamentali, elettrofisiologiche e di biologia molecolare sui gangli della base.

PAOLO CALABRESI